Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau酪氨酸的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最类似的精神病，其形态是细胞外斑块含有淀粉样细胞内β（Aβ）和由突触tau细胞内连在一起的细胞内缠结。尽管我们对传染病机制的理解有所增加，但是通过载本体Aβ或其从淀粉样样前本体细胞内（APP）当中精制来治疗AD的步骤在大型临床试验当中没有明显的好处。因此，最近对传染病机制和治疗蓬勃发展的探索主要集当中在tau。AD的各个方面可以在突触当中表达生命APP的活体静态当中进行建模。APP种质活体展现为淀粉样斑块的进行性沉积。

我们现在已经证明，亚基选择性tau磷酸化时可以相关联淀粉样细胞内β（Aβ）抑止的危险性讯号。细胞膜后有丝分裂原激活细胞内（MAP）还原酶p38γ激活了赖氨酸-205（T205）上tau的亚基选择性磷酸化时。使用生命科学的步骤，我们借助于这种神经保障机制来提升两种Aβ依靠的AD活体静态在早期遗忘缺失阶段的遗忘。tau当中载本体T205的细胞膜后还原酶p38γ活性的增加降低了有副作用的Aβ诱发的AD静态的遗忘缺失。用野生型人tau或磷酸化时缺失tau T205A进行的重组实验确实，T205修饰对于p38γ的下游震荡至关重要，p38γ可以防止APP种质活体的遗忘障碍。此外，对活体Mapt基因当中T205密码子的基因组编辑确实，抑制tau当中的单侧核酸对APP种质AD活体的遗忘缺失兼具关键性的适度作用。在表达非病原tau的tau种质活体静态当中，通过基因p38γ缺失消除p38γ活性的保障作用，使tau兼具危险性，并造成了生命Aβ缺失时遗忘功能损坏。因此，我们忽视，适度突触p38γ的活性是一种内在的tau依靠性治疗步骤，可以增强早期精神病患者的损坏思维。

步骤：从视网膜组织当中纯化时细胞膜本体的步骤值得注意。单纯地说，使用预先冷却的匀浆支架在30 mg 组织/毫升的冰镇蔗糖PH当中均匀化时。通过离心（1400g，10min，4°C）除去匀浆后，将颗粒再泥浆在蔗糖PH当中并随即离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，随即离心，并在4°C下在13800 g下摆动上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒再泥浆在蔗糖PH当中，自上而下并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再泥浆在5%的Ficoll当中，在13%的Ficoll上自上而下，在4°C下以45000g下离心45分钟。整理图形（细胞膜本体），在5%的Ficoll当中稀释，45°C下离心，整理上清液（非细胞膜）并在pH8PH当中烘干水合并再泥浆在pH8PH当中，从而连在一起粗的细胞膜本体裂解物。在制备用于细胞内特罗斯季亚涅齐的样品之前，测定不同溶质的细胞内浓度。

综上所述，我们的研究结果确实，通过细胞膜后还原酶p38γ载本体亚基选择性tau磷酸化时是一种潜在的治疗步骤，过重除此以外Aβ抑止的AD活体静态的遗忘障碍。通过生命科学载本体增加p38γ的活性是安全的，并且不会促进tau法医学变动，包括在高tau低水平情况下。再一，我们推断出p38γ在欠缺高Aβ低水平的情况下限制了tau依靠性遗忘细菌感染，支持p38γ对tau危险性的各种因素。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).